·X連鎖低磷性佝僂病是一種X染色體顯性遺傳的佝僂病，由血液中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）過高導(dǎo)致，發(fā)病率可達(dá)1/20000?，F(xiàn)有以補(bǔ)磷為主的方法不能治本。2018年4月18日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)單克隆抗體藥物Burosumab用于治療1歲及以上X連鎖低磷性佝僂病。這一藥物通過直接中和血液中過高的FGF23來改善XLH相關(guān)的磷酸鹽代謝，達(dá)到治本效果。從發(fā)現(xiàn)病因到臨床治療，經(jīng)歷20余年，是罕見病治療史上又一優(yōu)秀案例。
2020年的東京殘奧會(huì)是歷史上首屆延期舉行的殘奧會(huì)，且全部采用無觀眾的比賽方式舉辦。雖然開賽前有很多批評(píng)的聲音，但賽場(chǎng)上運(yùn)動(dòng)員們展現(xiàn)出的體育精神還是感動(dòng)了全世界屏幕前的觀眾。中國作為傳統(tǒng)乒乓球強(qiáng)國，在殘奧會(huì)賽程中碩果累累。在女乒團(tuán)體賽中，中國的兩位選手趙小靜、熊桂艷和巴西的三位選手Bruna Alexandre、Danielle Rauen、Jennyfer Parinos 并列女子團(tuán)體C9-C10級(jí)銅牌。
(相關(guān)資料圖)
殘奧會(huì)的乒乓球比賽是按照身體障礙分級(jí)的：其中C1-C5為輪椅級(jí)別，C6-C10為站立級(jí)別。根據(jù)規(guī)定，C9-C10級(jí)的運(yùn)動(dòng)員的雙腿或執(zhí)拍手有損傷，或非執(zhí)拍手嚴(yán)重受損，除此以外，亦包括身材矮小的運(yùn)動(dòng)員。
來自巴西的銅牌獲得者Jennyfer Parinos 就是這樣一位身材矮小的運(yùn)動(dòng)員，她并非由于受傷致殘，而是患有先天性疾病。1996年出生的她在1歲半學(xué)走路時(shí)開始感到劇痛。家人尋醫(yī)問藥，試圖找到這種持續(xù)劇痛的病因。在輾轉(zhuǎn)問診了19位骨科大夫之后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她患有低磷血癥，最終確診她得了一種罕見遺傳?。篨連鎖低磷性佝僂?。╔-Linked Hypophosphatemia，XLH）。
Jennyfer Parinos，2021年東京殘奧會(huì)女乒銅牌獲得者。圖片來源：[1]想要認(rèn)識(shí)XLH這種疾病，需要先了解磷酸鹽在人體的作用。磷是人體中第二豐富的礦物質(zhì)。在溶解狀態(tài)下，磷酸鹽是體液中用于維持穩(wěn)態(tài)的主要成分。在結(jié)晶狀態(tài)下，磷酸鈣晶體是骨骼的主要組成成分，體內(nèi)超過八成的磷與鈣結(jié)合，沉積在骨中。機(jī)體對(duì)磷酸鹽的吸收主要在腸道進(jìn)行，腸道對(duì)磷酸鹽的主動(dòng)吸收依賴于維生素D。而機(jī)體對(duì)磷酸鹽的排出主要通過尿液，為防止排出的磷酸鹽過量，在腎小管通過磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)磷酸鹽進(jìn)行重吸收。通過調(diào)節(jié)吸收與排出，機(jī)體可維持體液中的適宜磷酸鹽濃度。若無法維持這一濃度，會(huì)導(dǎo)致骨中發(fā)生礦化的可用磷酸鹽降低，在兒童期，會(huì)導(dǎo)致佝僂病、肌無力、及牙齒壞死；在成人期，會(huì)導(dǎo)致骨軟化癥。體液中磷酸鹽的平衡由一系列因子調(diào)節(jié)，包括促進(jìn)腸道磷吸收的維生素D，減少腎臟磷重吸收的甲狀旁腺激素，以及成骨細(xì)胞分泌的、能夠同時(shí)減少腸道磷吸收以及減少腎臟磷重吸收的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（Fibroblast growth factor, FGF23）[2]。大眾對(duì)維生素D缺乏的佝僂病比較了解，但遺傳因素導(dǎo)致的佝僂病則知之甚少。X連鎖低磷性佝僂病就是一種X染色體顯性遺傳的佝僂病，由血液中FGF23過高導(dǎo)致，發(fā)病率可達(dá)1/20000。
FGF23過高導(dǎo)致的佝僂病可能有多種遺傳機(jī)制。位于X染色體上的金屬蛋白酶PHEX基因在骨骼和牙齒組織中表達(dá)，其突變可能抑制了FGF23的降解，從而導(dǎo)致循環(huán)中FGF23水平增高，引發(fā)X連鎖低磷性佝僂病。另有一類常染色體顯性遺傳的低磷性佝僂病，是由FGF23切割位點(diǎn)的致病突變引起，這導(dǎo)致FGF23不能被切割，進(jìn)而促進(jìn)FGF23的循環(huán)水平增高。還有一類常染色體隱性遺傳的低磷性佝僂病，其中的一些亞類也與FGF23的修飾有關(guān)。這些遺傳上看似很不同的疾病在病因和結(jié)局上殊途同歸，即FGF23的過高表達(dá)導(dǎo)致遺傳性的低磷性佝僂病。因此，研究FGF23對(duì)于我們理解這類疾病具有重要意義。
FGF23是一種骨源性降磷因子，主要作用于腎臟促進(jìn)磷酸鹽排泄，同時(shí)抑制活性維生素D的生成。FGF是一個(gè)龐大的家族，具有22個(gè)成員，結(jié)合在四個(gè)受體上。FGF23屬于內(nèi)分泌亞家族成員，發(fā)揮著重要的內(nèi)分泌活性。有趣的是，F(xiàn)GF23雖然也結(jié)合在這些受體上，但產(chǎn)生和其他成員截然不同的生理學(xué)功能。近期溫州醫(yī)科大學(xué)與國際團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表于Nature的研究發(fā)現(xiàn)，不同于FGF家族其他成員，F(xiàn)GF23在近端小管細(xì)胞與初始受體結(jié)合時(shí)需要與α-Klotho（一種調(diào)節(jié)磷、鈣與維生素D的蛋白）形成三元結(jié)構(gòu)，再進(jìn)行與另一受體的異二聚化以激活下游信號(hào)通路，解釋了FGF23發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)特殊性[3]。
根據(jù)上述疾病機(jī)理，若能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病，可以通過頻繁口服磷酸鹽和大劑量的骨化三醇（Calcitriol，維生素D的活性形式）來增進(jìn)血磷濃度，緩解疾病進(jìn)展。這是當(dāng)前使用的常規(guī)療法?；純旱纳砀吆桶l(fā)育速度在治療后可顯著改善，但效果是有限的，患兒往往達(dá)不到正常身高。治療也可能導(dǎo)致一些副作用如腎結(jié)石、高血壓和電解質(zhì)異常等。若發(fā)現(xiàn)不夠及時(shí)，會(huì)導(dǎo)致顯著的骨骼發(fā)育異常。在最近的調(diào)查中顯示，63%的患兒股骨彎曲，72%的患兒脛骨彎曲[4]。對(duì)于病情嚴(yán)重的患兒，需要使用截骨術(shù)進(jìn)行矯形。在兒童期越早開始治療，成年后觀察到的臨床癥狀就越輕。所以，X連鎖低磷性佝僂病，以及其他遺傳相關(guān)的低磷性佝僂病，是一類可治療的遺傳病，需要早診斷、早治療。
一名16歲X連鎖低磷性佝僂病的女性。a：16歲時(shí)的雙腿表現(xiàn)。b：對(duì)左右雙腿分別進(jìn)行截骨，并使用外固定器固定。c：最后一次外科手術(shù)后5年，患者25歲的雙腿表現(xiàn)?；颊邼M意度高，日?；顒?dòng)量高，無關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，肢體對(duì)齊良好。圖片來源：[5]雖然如此，現(xiàn)有的以補(bǔ)磷為主的方法仍不能治本。美國印第安納大學(xué)的Michael J. Econs博士在1995年發(fā)現(xiàn)XLH與PHEX 基因突變有關(guān)，1999年他們又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)常染色體顯性遺傳的低磷性佝僂病也與FGF23有關(guān)。2002年，印第安納大學(xué)將這一靶點(diǎn)授權(quán)日本麒麟控股下屬的藥企協(xié)和麒麟（Kyowa Kirin），開發(fā)FGF23的靶向藥物。2009年，一種單克隆抗體藥物（遺傳病都是因?yàn)槟硞€(gè)基因變異導(dǎo)致蛋白出問題所致，單克隆抗體是通過特定白細(xì)胞克隆出的細(xì)胞譜系產(chǎn)生的抗體，能夠結(jié)合特定的蛋白，讓它失去功能）被研發(fā)出來，并在印第安納大學(xué)開展實(shí)驗(yàn)。2011年開始，這種單抗藥物Burosumab 在美國和加拿大正式開始臨床試驗(yàn)。2018年4月18日，由于臨床試驗(yàn)體現(xiàn)出的良好效果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)Burosumab用于治療1歲及以上X連鎖低磷性佝僂病，商品名 CRYSVITA。這一藥物通過直接中和血液中過高的FGF23來改善 XLH 相關(guān)的磷酸鹽代謝，達(dá)到了治本的效果。從發(fā)現(xiàn)病因到臨床治療，經(jīng)歷20余年，是罕見病治療史上又一優(yōu)秀案例。Burosumab的劑量由患者體重和空腹血清磷酸鹽濃度決定。兒童每?jī)芍芷は伦⑸湟淮?，成人每四周注射一次。該方法療效較常規(guī)療法好，副作用小，用藥方法簡(jiǎn)單。目前主要問題是該藥花費(fèi)很高，若常規(guī)療法有效，不建議將其作為一線治療方案。在我國，Burosumab 也被快速引進(jìn)。2018年，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，低磷性佝僂病被收錄其中，為醫(yī)療藥品審批提供了重要參考。2021年，Burosumab正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，它的中文名叫麟平（布羅索尤單抗）。
Michael J. Econs教授在2014年為患者互助組織演講，展示收集XLH家系樣本的歷史。圖片來源：[6]除了疾病之外，建議對(duì)患有該病的患者開展遺傳咨詢及孕前、產(chǎn)前的檢測(cè)，并對(duì)受影響的家庭的新生兒開展檢測(cè)，盡早診斷病情。在歐美國家，XLH有多個(gè)患者互助組織，如http://xlhalliance.org等，患者可以在這里分享實(shí)用信息和教育材料。近年來國內(nèi)也出現(xiàn)了一些利用微信等平臺(tái)開展的患者互助組織，如“磷聚力量”等。對(duì)于患兒來說，家庭的支持、社會(huì)的關(guān)愛、和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的協(xié)助都是重要的。Jennyfer的媽媽在寫給巴西總統(tǒng)的信中描述，在學(xué)校里，由于疾病帶來的運(yùn)動(dòng)障礙，Jennyfer跟不上她的同學(xué)們，沒法與他們一起上體育課。但Jennyfer仍熱愛運(yùn)動(dòng)，并在醫(yī)生的建議下和家人一起努力尋找適合自己的運(yùn)動(dòng)方式。她嘗試過游泳，但經(jīng)常抽筋[7]。據(jù)Jennyfer自己回憶：“2009年，我13歲的時(shí)候，我的生活被改變了?！?命運(yùn)為Jennyfer打開了一扇窗，她的鄰居恰巧是2008年參加過北京殘奧會(huì)的乒乓球女運(yùn)動(dòng)員Carolina Maldonado。她們?cè)谶\(yùn)動(dòng)室相遇，Carolina成為了Jennyfer的乒乓球老師。有了這樣一位優(yōu)秀的老師帶領(lǐng)，Jennyfer愛上了這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)，進(jìn)入俱樂部開始訓(xùn)練。這位在學(xué)校里很害羞的女孩卻在乒乓球桌前展現(xiàn)出了過人的天賦、積極的競(jìng)爭(zhēng)心態(tài)和強(qiáng)大的自信，并一發(fā)而不可收，成為了一名職業(yè)選手，在2013年17歲時(shí)被選入巴西國家隊(duì)。在圣保羅圣卡薩醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的陪伴下，Jennyfer不斷刷新戰(zhàn)績(jī)，目前她在C9級(jí)別中排名世界第7。她對(duì)病友的忠告是：“不要限制你的生活方式?！?/p>
（作者楊云龍，系復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系研究員、副主任。任卡娜，系復(fù)旦大學(xué)臨床八年制本科生。疾病不斷地改變著每個(gè)人的人生軌跡。但除了醫(yī)生與醫(yī)學(xué)研究者，人們很少有機(jī)會(huì)了解各式各樣的疾病?！白R(shí)病尋源”專欄將以一文一病的形式，介紹對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)進(jìn)程，疾病的病因及其治療。跟隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，理解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。）
參考文獻(xiàn)：
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2. Kinoshita, Y. and S. Fukumoto, X-Linked Hypophosphatemia and FGF23-Related Hypophosphatemic Diseases: Prospect for New Treatment.Endocr Rev, 2018. 39(3): p. 274-291.
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6. Inc., X.N. Midwest XLH Day 2014 Dr. Michael J. Econs, M.D Glenn W. Irwin, Jr. Professor of Endocrinology and Metabolism and Division Director: Endocrinology and Metabolism, Indiana University School of Medicine. XLH: A Brief History From VDRR to XLH to FGF23. 2015; Available from: https://www.youtube.com/watch?v=bDdgjlgbO7o.
7. Sim?es, A.P. Agradecimento de uma família Campe?. 2021; Available from: https://www.anapaulasimoes.com.br/nossos-artigos/agradecimento-de-uma-familia-campea/.
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