“七年前，2014年的3月2日，我們在上海啟動了九期一®中國Ⅲ期臨床研究，當時我心里非常忐忑，不知道會迎來一個怎樣的結果。”
近日，在上海舉辦的九期一®國際Ⅲ期臨床試驗大中華區(qū)研究者會議上，綠谷制藥董事長呂松濤先生動容地說道，“我們用了四年多的時間，和參與研究的臨床專家一起克服了種種困難，不斷探索，終于使國內(nèi)Ⅲ期獲得成功，讓九期一®成功上市。九期一®國際Ⅲ期是第一次由中國人主導的中國原創(chuàng)藥品在全球AD領域的最大規(guī)模單一臨床試驗，今天我非常自信，相信憑借我們在國內(nèi)Ⅲ期中的經(jīng)驗，有上市后臨床專家共同見證的在一些病人身上的良好療效，有參與過中國Ⅲ期及新加入專家的支持，我們完全有條件、有能力、有信心實現(xiàn)九期一®國際Ⅲ期的成功，早一天讓全球患者都能夠共享這個藥的臨床價值，也讓中國的原創(chuàng)藥，中國的科學創(chuàng)新，中國的企業(yè)真正踏上世界舞臺，在國際生物醫(yī)藥領域爭取一席之地。”
本次會議由全球知名CRO公司，九期一®國際Ⅲ期臨床研究項目管理方艾昆緯（IQVIA）主辦，超過200名臨床研究者通過現(xiàn)場及線上形式參與。
會上公布：九期一®國際Ⅲ期臨床試驗在中國的首家臨床中心首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院已于5月20日完成現(xiàn)場啟動訪視，項目在大中華區(qū)已正式啟動。截至目前國際Ⅲ期研究已在美國和加拿大啟動72家臨床中心，已完成334例患者篩選，隨機入組了72例受試者，均已開始藥物治療。
“我們預計40%的受試者將來自大中華地區(qū)，中國的中心和研究者對研究的成功是非常關鍵的。希望中國和全球研究者們緊密合作，通過我們的共同努力，讓患者的生活變得更好。” 九期一®國際Ⅲ期項目負責人艾昆緯公司Dana Cain表示。
九期一®國際臨床試驗的52周雙盲期研究計劃在2025年全部完成，將于之后開展歐美地區(qū)的新藥注冊上市工作。臨床試驗方案由國際著名老年癡呆癥專家杰弗里·庫明斯（Jeffrey Cummings）領銜國際專家團隊設計，綠谷制藥繼續(xù)聘請艾昆緯公司負責Ⅲ期項目管理。
提高中度患者比重，納入生物標志物，驗證藥物對因作用機制，探索長期病程改變潛力
“九期一®國內(nèi)Ⅲ期研究是9個月（36周）隨機雙盲安慰劑對照研究，我們發(fā)現(xiàn)從第4周起，藥物即對認知功能有顯著改善，在整個9個月的試驗周期內(nèi)，藥物對患者的認知功能具有持續(xù)、穩(wěn)健的改善作用。在吸取國內(nèi)Ⅲ期經(jīng)驗的基礎上，本次全球多中心試驗設計為52周純安慰劑對照、隨機、雙盲研究，另外再加26周的擴展期。這次試驗還將明顯提高中度偏重AD患者的比例，在觀察指標上增加了血液中免疫、代謝及神經(jīng)損傷等與病程相關的生物標志物及菌群檢測，以進一步在國際臨床中明確該藥物改變疾病進程的潛力，進一步了解它的長期治療效果。”九期一®國際多中心Ⅲ期臨床試驗中國國家協(xié)調(diào)研究者、上海市精神衛(wèi)生中心肖世富教授在啟動會現(xiàn)場表示。
事實上，作為17年來全球范圍內(nèi)首個成功獲批上市的治療阿爾茨海默病新藥，九期一®在此前的中國國內(nèi)Ⅲ期臨床研究中已經(jīng)顯示了良好的安全性和療效潛力：在有818例受試者參加、全國34家三甲醫(yī)院開展的為期36周中國Ⅲ期試驗主要療效指標顯示，九期一®在36周的觀察期內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)地改善患者的認知功能，在第36周認知功能改善明顯，與安慰劑組相比認知功能改善2.54分；安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑無顯著差異。 基于九期一®作用機制及臨床研究數(shù)據(jù)，國際知名神經(jīng)病學專家Jeffrey Cummings教授評價“九期一®具有改善癥狀和潛在改變病程的雙重作用”。
作為最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，阿爾茨海默?。ˋD）病程漫長、病理機制復雜，多種高風險因素參與發(fā)病1。美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）2018年發(fā)布的報告顯示，在九期一上市之前，全球用于臨床治療AD的藥物只有6款，然而這些藥物只是對癥治療，并不能改變疾病進展2，隨著治療周期的延長，患者認知功能仍逐步下降，很大程度上影響了患者的治療信心。 《2019中國阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報告》，63.71%的患者因為現(xiàn)有藥物治療效果不明顯停藥，38.61%的患者由于藥物副作用太明顯不能堅持服用。美國AD協(xié)會預測：如果有一款新藥能夠針對AD病因或緩解疾病進展的話，未來5年可將重度AD患者減少50%，2050年將減少80%。
“很多人都會問，過去20幾年間整個研究領域投入了數(shù)千億美金，但是在老年癡呆藥物研發(fā)方面卻顆粒無收，這期間九期一獲得了成功，它成功的原因是什么？”九期一發(fā)明人，中科院上海藥物研究所學術所長、綠谷研究院院長耿美玉教授表示。“事實上，當我們回顧整個老年癡呆發(fā)病機制的時候會發(fā)現(xiàn)，老年癡呆的發(fā)病機制是非常復雜的，病情也是非常漫長的。在漫長的二十幾年的發(fā)病過程中，有很多重要的因素參與了老年癡呆的發(fā)生發(fā)展，包括普遍認為的高血糖、高血脂、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)損傷，甚至是肥胖、心血管疾病等，這就提示我們，在老年癡呆的發(fā)生發(fā)展過程中，眾多的高風險因素是一直參與的。在這樣的狀態(tài)下，我們很難用一個基因、一個靶點的藥來進行老年癡呆疾病的干預和治療”。耿美玉教授表示。“我們以九期一®為探針，發(fā)現(xiàn)了AD是全身多系統(tǒng)紊亂的多臟器器官衰老的復雜性疾病。在研究中，我們發(fā)現(xiàn)腸道菌群的紊亂可以導致外周炎癥，這些炎性免疫細胞最終進入大腦中去，導致神經(jīng)炎癥，進而加速AD的Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，最終導致神經(jīng)元的丟失，導致認知功能的損害。
耿美玉表示，九期一®國際Ⅲ期臨床研究將同時關注該藥物對東方和西方人群中輕中度AD患者的長期有效性和安全性，同時在輕中度AD患者中更好地驗證AD發(fā)病中腸道菌群紊亂、免疫炎癥與認知功能損傷的關聯(lián)性，并考察九期一®對這些環(huán)節(jié)的影響。 “為了能更好地驗證這些機制，我們搭建了基于腦腸互動的整體觀的老年癡呆生物標志物研究平臺，發(fā)現(xiàn)了能夠體現(xiàn)整體腦腸互動的MIN標志物，并將這些生物標志成功了納入了九期一®國際Ⅲ期臨床研究過程中。”
嚴格執(zhí)行FDA標準確保Ⅲ期高質量數(shù)據(jù)，中國科學成果加速全球轉化
Dana Cain向中國研究者介紹項目具體實施方案時表示：“艾昆緯具有悠久歷史，在實施全球臨床試驗方面具有豐富經(jīng)驗。我們參與了九期一®的中國Ⅲ期臨床研究并取得了成功，很榮幸能繼續(xù)參與到九期一®國際Ⅲ期項目中來。我們希望借助過往經(jīng)驗和國際研究者的力量來保證本次臨床研究的質量“。Dana Cain表示，艾昆緯與多個國際臨床領域頂尖供應商保持緊密合作，有助于為九期一®國際臨床研究提供高質量數(shù)據(jù)，并確保在所有研究中心的一致性。此外，艾昆緯會嚴格按照FDA要求，在SIV的時候如對量表、心電圖和影像等方面進行現(xiàn)場培訓，最大程度上確保試驗的嚴謹性。
“九期一®從研發(fā)到國內(nèi)CFDA上市，再到現(xiàn)在的國際臨床，表明了中國學者的自信、擔當和科學精神。我們作為中國的臨床專家應該把中國的事情推向世界，讓中國開發(fā)的藥物成為全世界的科學成果。”九期一®國際多中心Ⅲ期臨床試驗中國國家協(xié)調(diào)研究者、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院賈建平教授在致辭中表示，“腦腸軸機制在最近這幾年來在AD研究中提出并被反復證實，無論是在研究和臨床中都是有前景的，對九期一®國際III期有充分的信心，把這個國際多中心臨床試驗按照預定的方案高質量開展和完成。宣武醫(yī)院是九期一®國際Ⅲ期臨床中亞洲第一個啟動入組的醫(yī)院，我也呼吁所有參與這項研究的中國研究者高質量、快速地為中國、為患者、也為全世界圓滿把這件事做好。 ”
腦腸軸研究迎來突破，綠谷制藥以整體觀探索慢性復雜疾病共性新機制、新理論
隨著全球老齡化的不斷加深，人類疾病譜在近幾十年內(nèi)發(fā)生了巨大變化，阿爾茨海默病等慢性復雜疾病已成為人類健康的主要威脅。越來越多的理論研究和發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群作為人類第二基因組在很多重大復雜疾病發(fā)生發(fā)展中都起了非常重要的作用。繼腦腸軸研究在帕金森（PD）等領域取得突破后，腸道菌群和阿爾茨海默?。ˋD）的關聯(lián)也逐步被揭示：2018年，王延江、卜先樂研究團隊通過研究發(fā)現(xiàn)AD患者腸道微生物群發(fā)生變化，并指出這種變化可能與AD的發(fā)病機制相關3。2019年，陳生弟團隊在研究中指出，在AD前的輕度認知功能障礙（MCI）階段，腸道微生物菌群已發(fā)生與AD階段相似的改變4。2021年，韓瓔團隊通過研究初步揭示了腸道菌群在AD臨床前期主觀認知下降（SCD）時便可出現(xiàn)變化5。這些證據(jù)表明，腸道菌群變化參與了阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的全過程，靶向腸道菌群、腦腸軸治療慢性復雜疾病也已經(jīng)不再是一個概念。
“目前國際上靶向腸道菌群開發(fā)治療方案的公司很多，但真正靶向腸道菌群治療老年癡呆的藥物只有九期一®這一個。”耿美玉表示，“很多人不理解為什么九期一®作為糖藥物靶向腸道菌群為什么有這么好的效果。事實上，糖作為生命四大物質之一，以前人們只關注它是一個能量物質，或者結構物質、信息物質，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，糖類分子直接影響腸道菌群，對腸道的粘膜層和局部免疫反應有很重要的影響，進而影響整體機體免疫。”
耿美玉表示，腸道菌群共性病理機制，為糖藥物的一藥多用提供了非常重要的平臺和契機。在啟動國際臨床研究同時，研究團隊也積極開展九期一®新理論探索和突破新適應癥研究。以腦腸軸為基礎，基于免疫功能失衡，代謝紊亂為重要橋梁，研究團隊重新驗證了九期一是否可以同時治療PD、VD等與AD擁有共性發(fā)病機制，即由腦腸互動導致自身免疫系統(tǒng)疾病相關的復雜疾病。耿美玉表示，基于這一思路開展的研究發(fā)現(xiàn)：九期一®可以對多種復雜疾病具有明顯的治療效果。
以九期一®全新作用機制和已有研究為基礎，研究團隊進一步深入探索覆蓋AD全病程的新機制和新理論：通過對近千例涵蓋AD發(fā)病全過程、診斷清晰、臨床表型數(shù)據(jù)精準的臨床生物大樣本的數(shù)據(jù)分析，提出了以AD為代表、衰老相關慢性復雜疾病共性病理機制和個性特征相關的新科學理論假說，并基于此提出靶向共性病理基礎與靶向疾病個性特征相結合的治療策略，未來將打造成與臨床醫(yī)生合作的、基于腦腸軸整體觀理論并承載中國研究特色的、臨床信息科研一體化的慢性復雜疾病研究及藥物研發(fā)新模式。
根據(jù)WHO世界衛(wèi)生組織對健康的最新定義：健康是指人在生理上、心理上、生殖上、道德上和社會上的完好適應狀態(tài)。“健康”不單是指身體沒有疾病，而且指身體、心理、社交和靈性方面，都達到平衡的狀態(tài)，又稱為“全人健康”6。
綠谷制藥董事長呂松濤表示：“作為研發(fā)驅動的創(chuàng)新藥企，綠谷始終堅持以整體觀腦腸軸理論為核心，以糖藥物為手段探索人類攻克慢性復雜疾病的治療方案，研發(fā)病人最期盼的藥物，我們相信生命是身、心、社會一體的，九期一®已經(jīng)為我們開啟了新的探索之門，未來綠谷將持續(xù)投入對慢性復雜疾病的研究，以整體觀為視角探索生命奧秘，完善生命模型，推動生命科學創(chuàng)新，提升人類幸福福祉。”
據(jù)悉，目前九期一®針對帕金森氏?。≒D）的臨床前研究已經(jīng)基本完成，計劃2021下半年提交國際多中心臨床Ⅱ期試驗申請；血管性癡呆（VD）、視神經(jīng)脊髓炎（NMO）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等3個新適應癥的臨床前研究正在進行中，預計2021年底遞交九期一治療視神經(jīng)脊髓炎臨床研究申請。
關于九期一®
九期一®（甘露特鈉，代號：GV-971）是歷時22年研發(fā)成功的治療阿爾茨海默病的中國原創(chuàng)新藥，是全球首個靶向腦腸軸機制的阿爾茨海默病治療新藥。已于2019年11月2日通過優(yōu)先審評審批程序獲得國家藥品監(jiān)督管理局審批上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能，填補了全球這一領域17年無新藥上市的空白。作為是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，九期一臨床前研究所揭示的腦-腸軸全新作用機制，不僅為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學依據(jù)，同時也為阿爾茨海默病這類慢性復雜疾病的發(fā)病機制研究和治療方案開發(fā)提供了整體觀指導下的全新科學視角。臨床前研究中，九期一通過調(diào)節(jié)腸道菌群，減少菌群異常代謝產(chǎn)物，從而減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，九期一還能直接與Aβ結合，并減少Aβ在腦中的沉積。根據(jù)該藥物Ⅲ期臨床研究主要療效指標，九期一可在36周的觀察期內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)地改善患者的認知功能，在36周認知功能改善明顯，與安慰劑組差異為2.54分；且安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑無顯著差異。 根據(jù)九期一作用機制及臨床研究數(shù)據(jù)，國際知名神經(jīng)病學專家Jeffrey Cummings教授評價九期一®具有改善癥狀和潛在改變病程的雙重作用。
參考文獻
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2. PhRMA. (2018. April 18) New report shows over 500 medicines in development for neurological disorders. retrieved June.11 2021 from ：https://catalyst.phrma.org/new-report-shows-over-500-medicines-in-development-for-neurological-disorders
3. 王延江, & 卜先樂. (2018). 從系統(tǒng)角度探索阿爾茨海默病. 中華老年心腦血管病雜志, 020(004), 337-339.
4. Li, B., He, Y., Ma, J., Huang, P., Du, J., Cao, L., ... & Chen, S. (2019). Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer's disease in gut microbiota. Alzheimer's & Dementia, 15(10), 1357-1366.
5. Sheng, C., Lin, L., Lin, H., Wang, X., Han, Y., & Liu, S. L. (2021). Altered Gut Microbiota in Adults with Subjective Cognitive Decline: The SILCODE Study. Journal of Alzheimer's Disease, (Preprint), 1-14.
6. 世界衛(wèi)生組織. (2021. January.1).常見問題retrieved June.11 2021 from ：https://www.who.int/zh/about/who-we-are/frequently-asked-questions
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