驗證大腦神經(jīng)細(xì)胞再生療法 有三個基本原則

科技日報訊 （傅萱 記者王春）近日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院彭勃課題組、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院毛穎課題組和上海市精神衛(wèi)生中心袁逖飛課題組，利用活細(xì)胞成像、嚴(yán)謹(jǐn)譜系追蹤和藥理學(xué)等多種手段對NeuroD1介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元重編程現(xiàn)象進(jìn)行了系統(tǒng)性探索。12月6日，研究成果刊發(fā)在神經(jīng)科學(xué)國際期刊《神經(jīng)元》上。

大腦主要由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞組成，兩者的數(shù)量約為1∶1。神經(jīng)元執(zhí)行神經(jīng)信號的傳遞和整合功能，而膠質(zhì)細(xì)胞起重要的支撐和營養(yǎng)作用。與外周組織器官不同，成年后哺乳動物大腦的神經(jīng)元幾乎不能再生。于是，在阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和腦中風(fēng)等神經(jīng)退行性病變中，死亡的神經(jīng)元無法再生，從而造成不可逆的嚴(yán)重腦功能損傷。與靜態(tài)的神經(jīng)元不同，膠質(zhì)細(xì)胞具有一定的再生能力。研究人員提出通過操控單個基因，誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生重編程（又稱為轉(zhuǎn)分化），使其分化成神經(jīng)元。該思路可利用一類可再生的細(xì)胞，即膠質(zhì)細(xì)胞，補(bǔ)充損失的不可再生的細(xì)胞，即神經(jīng)元，實現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)再生，從而治療神經(jīng)退行性病變。

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中再生能力最強(qiáng)的膠質(zhì)細(xì)胞。復(fù)旦大學(xué)彭勃課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以平均每天再生20%。若是能通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞重編程，將相當(dāng)于發(fā)現(xiàn)了一個無窮無盡的補(bǔ)給源，可用來大量補(bǔ)充受損的神經(jīng)元。來自日本的研究團(tuán)隊于2019年報道了NeuroD1可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞重編程為神經(jīng)元。然而，由于研究技術(shù)的局限性，領(lǐng)域內(nèi)對該現(xiàn)象是否真實充滿爭議。除此之外，神經(jīng)科學(xué)研究學(xué)者近期也對其他類型的膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元重編程存在重大爭議。

聯(lián)合課題組提出了嚴(yán)謹(jǐn)驗證內(nèi)源性神經(jīng)再生療法的三個基本原則：嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖V系追蹤證明其起源；明確的活體/活細(xì)胞成像觀察到膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元的轉(zhuǎn)變過程；清除該類型膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行反面驗證。研究團(tuán)隊在遵循這三個基本原則的基礎(chǔ)上，對NeuroD1介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元重編程現(xiàn)象進(jìn)行了系統(tǒng)性探索。該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)日本團(tuán)隊報道的NeuroD1介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元的重編程并非真實現(xiàn)象，而是由于實驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)所引起的假象。這種由于病毒非特異性泄露等原因造成的實驗假象在相關(guān)研究領(lǐng)域內(nèi)較常發(fā)生。鑒于此，該研究最重要之處在于提出驗證或證實膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化所需滿足的三個基本原則，在此基礎(chǔ)上對內(nèi)源性神經(jīng)再生現(xiàn)象去偽存真。

此外，復(fù)旦大學(xué)彭勃課題組前期利用小膠質(zhì)細(xì)胞的再生能力，開發(fā)了三種方案，首次在全腦尺度上實現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的高效外源性移植/替換。該方案可用于治療由小膠質(zhì)細(xì)胞突變引起的疾病。然而，細(xì)胞移植所面臨的挑戰(zhàn)之一是如何防止外源性細(xì)胞失控。基于NeuroD1可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，研究團(tuán)隊提出通過體外改造的方式，在移植/替換的小膠質(zhì)細(xì)胞中放入誘導(dǎo)表達(dá)NeuroD1的元件。一旦移植/替換的小膠質(zhì)細(xì)胞失控，可以通過該分子開關(guān)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而提升小膠質(zhì)細(xì)胞替換或移植的安全性。

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