“就盼著有特效藥，哪怕只是緩解癥狀。”作為一名阿爾茨海默癥患者的家屬，王磊(化名)最近一直在關注著 “九期一”的最新動態(tài)。
“九期一”，學名甘露特鈉膠囊(GV-971)，用于輕度至中度阿爾茨海默癥(俗稱老年癡呆癥)，改善患者認知功能。其是我國第一款治療阿爾茨海默癥的原創(chuàng)新藥，于本月初有條件獲批上市，填補了該領域全球17年無新藥上市的空白。
這款新藥能解決什么問題，臨床試驗是如何開展的，效果是否顯著?就此，北京青年報記者日前采訪了“九期一”三期臨床試驗主要牽頭人、北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授。
質(zhì)疑1
“九期一”臨床試驗太短?長期服用安慰劑有悖倫理
“九期一”是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權的抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥，是由上海藥物研究所、中國海洋大學和上海綠谷制藥歷時22年共同研制、開發(fā)的，也是全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物。 2018年，“九期一”完成了整個三期實驗。同年7月，綠谷制藥宣布“九期一”三期臨床試驗順利完成。張振馨教授介紹，北京協(xié)和醫(yī)院共有50例受試者參與，其中26人在有效治療組，24人在安慰劑組。
阿爾茨海默癥俗稱老年癡呆癥，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等會像被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去。
北青報記者在采訪中發(fā)現(xiàn)，不少聲音質(zhì)疑“九期一”的臨床試驗太短。陳強(化名)就是其中之一，他告訴北青報記者，臨床試驗時間過短就意味著，藥效還不能被完全證明，“藥監(jiān)局也是‘有條件’的批準。”陳強說，“幾年前綠谷制藥曾因虛假宣傳被媒體曝光過。”這也是讓陳強和不少人頗為擔憂的地方。但陳強也承認，之前有“過”，不代表現(xiàn)在依然有“過”。但讓他最為不解的是，阿爾茨海默癥是慢性病，“為什么要這么著急呢?”
張振馨沒有回避這個問題，在她看來，不管綠谷之前是否存在一些問題，目前關注的是三期臨床試驗。“自從我代表北京協(xié)和醫(yī)院成為‘九期一’三期臨床試驗的負責人之一時，就一直幫助綠谷制藥走國際標準化的道路。”張振馨說，綠谷公司一直在努力，特別是在關于“九期一”的研究支持上面，“不遺余力”。
張振馨認為綠谷公司需要進一步提高，所以“九期一”的三期臨床試驗，她特別要求綠谷公司請了全球CRO巨頭艾昆緯(原昆泰)來全權負責三期試驗方案設計(包括樣本量的計算、觀察時間、終點)，并監(jiān)督方案實施、質(zhì)量控制、核查、分析統(tǒng)計，“業(yè)內(nèi)都知道，昆泰負責，沒有作弊的可能。”
而對于“臨床試驗過短”的質(zhì)疑，張振馨指出，9個月的試驗其實已經(jīng)是不短了。由于阿爾茨海默癥是一種退行性的疾病，呈現(xiàn)不可逆性病程，部分入組患者若長期服用安慰劑，有悖倫理。張振馨說，“九期一”的三期臨床實驗達到36周，已經(jīng)是在倫理允許的情況下，最大限度地了解藥物效用的方案。
張振馨說，阿爾茨海默癥患者一年不吃藥MMSE(簡易精神狀態(tài)量表)分數(shù)至少要下降4分，她的病人兩年沒吃藥，理論上至少要下降8分，但實際情況是分數(shù)卻上漲了，“新藥真的是發(fā)揮了作用，但安慰劑沒效果。這也能看出‘九期一’起效快，而且是對癥治療。”
質(zhì)疑2
量表是否能判定療效?新量表針對中輕度患者更關注細節(jié)
王磊的母親患阿爾茨海默癥已經(jīng)4年了，最初確診的時候，王磊還有些存疑——母親除了總是忘性大，經(jīng)常失眠，偶爾會莫名其妙發(fā)脾氣外，并沒有其他特別明顯的癥狀，“當時是帶母親去看失眠。”王磊說，初步檢查后，醫(yī)生建議他帶母親去看神經(jīng)內(nèi)科。后經(jīng)專家診斷，王磊的母親得了阿爾茨海默癥，病程在輕中度之間。最初服藥后，王磊母親的狀況好了很多。但后來其暴躁的時候越來越多，一點小事兒都能讓她暴跳如雷。
這一次，醫(yī)生診斷其母親的病情已經(jīng)發(fā)展至了中度，這讓王磊特別想不通，“之前吃的藥都沒有太大作用嗎?”也因此，王磊特別關心“九期一”的療效。當看到有人對“研究指標和采用的ADAS-cog量表療效判定方法”提出質(zhì)疑時，他就特別想知道“答案”。
據(jù)了解，“九期一”的一、二、三期臨床試驗研究共有1199例受試者參加。其中三期臨床試驗由上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國34家三級甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。為期36周的三期臨床研究結果表明，“九期一”可明顯改善輕中度阿爾茨海默癥患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表(ADAS-Cog)評分改善2.54分(p <0.0001)。這代表著，“九期一”對患者的認知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當。
面對“量表”的問題，張振馨直言，之前使用的量表并不能準確地反映出輕度患者的狀態(tài)，“那是針對中重度患者的。”
張振馨介紹，原來的量表中設計的有關病人生活能力的問題就是，“你上個星期天去做什么了?”病人回答，“我去超市買了魚回來。”“醫(yī)生提前問了家屬，發(fā)現(xiàn)病人答對了，那么這個問題就算過關了。”張振馨說，還有關于吃飯的問題，會問，“吃飯的時候會撒得到處都是嗎?”對于用這種問題來問中輕度的患者，張振馨并不贊同，“一般來說，只有重度的患者可能會在吃飯的時候弄得到處都是。”
張振馨覺得這樣問太“粗”了，病人是否有好轉(zhuǎn)，是根本看不出來的，所以現(xiàn)在的量表重新進行了設計，關于生活能力這一塊，詳細到“你星期天去哪里了?去哪個超市了?在什么地方，在什么路?你買的是什么魚?花了多少錢”等等。“這些都要記住對于病人來說并不是一件很容易的事情。”張振馨說，之前很多細節(jié)記不住，吃藥之后都記住了，那就是有了好轉(zhuǎn)。
關注
新工廠年內(nèi)開建 可滿足200萬患者用藥
看到“九期一”有條件獲批消息的時候，北京某醫(yī)院的醫(yī)生李峰(化名)正在出差回京的高鐵上。作為一名從醫(yī)20年的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，李峰激動地表示，“這真是一件好事情。”李峰是北京某醫(yī)院的主任醫(yī)師，阿爾茨海默癥恰好是他擅長的疾病之一。
隔天，李峰出門診，正好碰到一名阿爾茨海默癥的早期患者，“我和他說，運氣挺好，治療這病的藥馬上就要上市了。”李峰說，患者也特別高興，還一直問什么時候能買到藥。
而一名要求“匿名”的醫(yī)生告訴北青報記者，阿爾茨海默癥的致病機制非常復雜，目前并沒有明確的結論，加上市面上治療該病的藥很少，治療效果也十分有限，因此，碰到患此病的患者，對醫(yī)生來說也是一種考驗。“當天看到消息以后，我們的同學群里還討論了很長時間。”該醫(yī)生稱，大家對于“九期一”確實都很期待，但他同時稱，“如果數(shù)據(jù)全部準確的話。”
眾多阿爾茨海默癥患者家屬更關心他們什么時候能買到“九期一”，其定價是多少，普通家庭是否能負擔?
對此，綠谷制藥董事長呂松濤表示，藥品價格既要讓老百姓負擔得起，也要在國際上有競爭力。北青報記者從張振馨教授處了解到，“九期一”的定價并不高，大約每個月不到3000元。
據(jù)介紹，11月7日“九期一”在位于上海青浦區(qū)的生產(chǎn)線上投產(chǎn)，并將于12月29日前把藥物鋪到全國的渠道。上海浦東新區(qū)提供了40畝地用于“九期一”產(chǎn)業(yè)化，新工廠今年內(nèi)就會動工，如果三年能夠完成建設，可以滿足每年200萬患者用藥量的生產(chǎn)、銷售。
對話
揭盲前誰也不知道服的是安慰劑還是“九期一”
對話人：“九期一”三期臨床試驗主要牽頭人、北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授
“基礎好”，是張振馨決定加入“九期一”研究團隊的一個很重要的因素。研究了幾十年阿爾茨海默癥的張振馨直言，“九期一”是她見過基礎研究最好的藥物。“我總在想，這是我們中國自己的研究，那就一定要在中國做出藥來。”78歲的她思維敏捷，眼神清澈，“病人能好，就是我最大的安慰。”
北青報：您是什么時候加入到“九期一”研究團隊中的?
張振馨：2014年，“九期一”研究團隊找到我，想讓我一起參加三期的臨床試驗。我看了“九期一”的研究資料后，覺得基礎特別好，就決定加入。加入三期試驗后，2014年，我的病人就達到了40例，但昆泰說不能繼續(xù)加了。
我們設計的入組資格還是比較嚴格的。首先病人必須是阿爾茨海默癥。比如有兩項認知損害，半年之內(nèi)病情加重。此外，還要排除其他疾病，特別是腦血管類疾病的病人，當然已經(jīng)有腫瘤的病人也會被排除。另外，對病人的年齡、心率都做出了具體要求。
最初6個月的時候，服藥組和安慰劑組的病人差別不是特別大，但是第4周開始在每一個觀察點都達到統(tǒng)計學意義的差別。診斷雖然不可能每個人都做到百分百正確，但隨機分配是昆泰公司做的，我們也盡可能地在按照最高標準來做。所以試驗應該是沒有問題的。
北青報：病人服藥之后的情況如何呢?
張振馨：我組里有6個病人吃了9個月后就停藥了，到現(xiàn)在為止，隨訪3到4年了，即使是什么藥都不吃，在兩年內(nèi)都有好轉(zhuǎn)，指標是一直往上走的。
于是有人就懷疑，說他們可能不是這個病吧，但我能負責任地說，6個人中，有一個人做了腦脊液化驗，還有4個人做了淀粉樣蛋白的檢測，結果都顯示有淀粉樣蛋白。
有個病人之前是寫小說的，生病之后不但不寫小說了，出門不記得鎖門，煮飯燒壞過三個鍋，每個月做飯都要燒煳幾次。吃藥到6個月的時候，就又開始寫了。
還有個病人是老師，第一天講完課，第二天又講同樣的內(nèi)容，學生們就提意見，老師，講過的東西怎么又講一遍?他自己都忘了。不止這個，他經(jīng)常還沒做完一件事情，就去做另外一件事情，對家人和周圍的人都不關心。服藥之后，最明顯的就是開始關心愛人了，會給愛人做飯，雙十一會網(wǎng)購，一天能發(fā)幾十封郵件。不僅如此，家庭也和睦多了。
我看一個病人的病情是否有好轉(zhuǎn)，不光是看指標，還會看他的日常生活、工作能力是否有改善。有時候，癥狀輕的病人總覺得沒有重病人好得那么明顯，這其實就是所謂的天花板現(xiàn)象。
北青報：目前對于“九期一”最大的爭議點在于該藥物在24至36周的有效性增長，以及安慰劑組在此期間的大幅下滑，這樣的數(shù)據(jù)走向您怎么看?
張振馨：安慰劑效應，一般來說，安慰劑的療效通常能保持半年，半年以后就不再有效了。雖然4至24周兩組數(shù)據(jù)看上去趨勢相同，但在療效曲線中4周、12周、24周、36周兩個組別之間每個相對基線變化值都有統(tǒng)計學意義，從這里就已經(jīng)能夠看出治療組和安慰劑組療效的明顯差異了。在最后12 周中，安慰劑效應逐漸消失，服用“九期一”的患者卻越來越好，所以就形成了很明顯的“喇叭口”。
越往后吃，對比效果就會越明顯。后期試驗批準后，很快就會展開。到時候大家就能更清楚地看到服用“九期一”之后明顯的效果了。
北青報：相比那些失敗的藥物研究，您認為“九期一”獲得成功的原因主要是什么呢?
張振馨：目前阿爾茨海默癥的病因不明，國際上很多藥在試驗的時候可以看到淀粉樣蛋白減少，但是臨床上卻沒有好轉(zhuǎn)。但“九期一”不一樣，不僅是淀粉樣蛋白在減少，而且能明顯看到病人在好轉(zhuǎn)。
也有病人在9個月臨床試驗結束后，吃膽堿酯酶抑制劑，出現(xiàn)精神行為癥狀，病情反而加重了。后來我發(fā)現(xiàn)，“九期一”有抗Tau蛋白的作用，膽堿酯酶抑制劑無此作用，所以才導致病人精神行為的病情加重。
國際的抗阿爾茨海默癥新藥研究。要求藥物作用靶點必須是單一靶點，就是對一種情況有效，但“九期一”可以同時對腸道菌群、血液、腦內(nèi)淀粉樣蛋白起到作用。
北青報：在整個的臨床試驗中，有沒有病人提出離開?如何才能知道一個病人吃的藥還是安慰劑呢?
張振馨：首先我要強調(diào)，我也不知道我的病人吃的藥還是安慰劑，只有昆泰公司指定的人知道。其次，在試驗中，我的組里有一名病人因為不知道吃的是藥還是安慰劑，就出組了。因為個體差異不同，藥起效的時間也會不同，由于安慰劑療效通常維持6個月，所以在未揭盲時，不知道服的是安慰劑還是“九期一”，只能等6個月，如果無效說明自己在服安慰劑的可能大一點。這名病人后來發(fā)現(xiàn)自己吃的藥有效，想重新進來參加試驗，但已經(jīng)不可能了。不過對于我們試驗來說，只要吃過一次藥，做過一次療效評估，就已經(jīng)是818例中的了。哪怕評估的結果不好，那這一次結果就是不好，也會正常記錄，目的是不放過記錄只服一次藥就出現(xiàn)的不良事件。
北青報：昆泰是如何全程監(jiān)督的?
張振馨：有病人準備入組的時候，我們就會通知昆泰公司。這時候，昆泰公司就會隨機定號，然后按照這個隨機號用特快專遞把藥快遞過來。這邊有專門的醫(yī)生驗收，還要記錄藥是不是及時送到，有沒有過時等內(nèi)容。
拿到藥后，都得放在冰箱里，每天都會有人去檢查。發(fā)藥也有專門的人，發(fā)新藥之前要把原來的藥拿回來數(shù)，數(shù)字不能差，有缺失要寫清楚。病人拿到的藥是隨機的，我們?nèi)酷t(yī)生也不知道誰吃的是藥，誰吃的是安慰劑。
但如果有人吃了覺得不舒服，怕是吃藥引起的不良反應，這時候就可以通知昆泰公司，也只有在這種情況下，公司才會告訴你，吃的是藥還是安慰劑。而臨床醫(yī)生在每個預訂的療效觀察時間點，用量表評估受試者后，昆泰公司有專門的人來檢查醫(yī)生評估質(zhì)量。
北青報：阿爾茨海默癥目前的現(xiàn)狀如何?
張振馨：阿爾茨海默癥現(xiàn)在已經(jīng)逐漸呈低齡化了，有些人50多歲就能看到淀粉樣蛋白和Tau蛋白的變化，只是沒有發(fā)病，到了80歲，發(fā)病的人直線上升，患輕度認知損害的老人，維持3至7年以后就要變成癡呆。對待癡呆病人要有耐心，說話的時候也要有技巧，要幫助病人堅持吃藥。從目前病人發(fā)病狀況來看，早發(fā)的非典型的阿爾茨海默癥的病人，預后不太好。
北青報：您研究了幾十年的阿爾茨海默癥，覺得這種病應該注意什么呢?
張振馨：要做到早期診斷、早期治療。早期是指無癥狀有AD風險的癥狀前期，或當記憶力減退但工作能力和生活能力仍然正常的輕度認知損害狀態(tài)時就要去醫(yī)院檢查診斷。早期治療是沒有腦結構損傷就開始治療。如果治療太晚，腦子已經(jīng)萎縮，神經(jīng)細胞已經(jīng)死亡是不可能復活的。
早期治療延緩疾病的發(fā)展使輕度認知損害不再在3至7年轉(zhuǎn)化為癡呆，延常到10年或20年。篩查出輕度認知損害必須進行全面的記憶、判斷分析、語言和視空能力的檢查。如果發(fā)現(xiàn)不正常，做腦核磁和同位素檢查、癡呆致病基因和風險基因的檢查。如果結果也不正常，需要做腦脊液淀粉樣蛋白、Tau蛋白的檢查確診。當然最準確還是腦脊液檢查。(張蕊)
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